THÔNG TIN THUỐC VÀ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG THUỐC: VANCOMYCIN
VANCOMYCIN
Tên
chung quốc tế: Vancomycin.
Mã
ATC: J01XA01.
Loại
thuốc: Kháng sinh glycopeptid nhân 3
vòng phổ hẹp.
Dạng
thuốc và hàm lượng
Vancomycin được dùng ở dạng muối
hydroclorid. Hàm lượng và liều dùng được tính theo dạng base.
Lọ bột tinh khiết đông khô để pha tiêm
500 mg.
Dược
lý và cơ chế tác dụng
Vancomycin có tác dụng diệt khuẩn thông
qua ức chế quá trình sinh tổng hợp vỏ tế bào vi khuẩn bằng
cách gắn với nhóm carboxyl ở các tiểu đơn vị peptid chứa
D-alanyl-D-alanin tự do, từ đó ức chế peptidoglycan
polymerase và phản ứng transpeptid. Vancomycin còn tác động
đến tính thấm màng tế bào và ức chế quá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn. Do vị trí tác dụng khác nhau, không xảy ra kháng chéo của vi khuẩn giữa các kháng sinh beta-lactam và vancomycin.
Vancomycin có tác dụng diệt khuẩn với hầu
hết các vi khuẩn Gram dương, tuy nhiên chỉ có tác dụng kìm
khuẩn đối với Streptococcus faecalis. Các vi khuẩn Gram âm đều kháng thuốc thông qua
giảm tính thấm của lớp màng ngoài.
Vancomycin
có tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gram dương ưa khí và kỵ khí, bao gồm: Tụ cầu,
đặc biệt là Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (kể cả các chủng
kháng methicilin), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes và một số chủng
Streptococci nhóm B.
Các
viridans streptococci và enterococci như Enterococcus faecalis thường “dung nạp”
vancomycin, tức là thuốc chỉ có tác dụng kìm khuẩn chứ không diệt khuẩn ở nồng
độ thông thường trong máu.
Clostridium
difficile và hầu hết các chủng clostridia khác đều nhạy cảm cao với vancomycin.
Nhưng để tránh nguy cơ kháng thuốc, vancomycin chỉ được dùng điều trị nhiễm khuẩn
Clostridium difficile khi các kháng sinh khác đã không còn tác dụng. Không dùng
vancomycin cho các trường hợp mà Clostridium difficile đã phát triển quá mức
sau khi dùng kháng sinh.
Actinomyces
spp., Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., một số Lactobacilli và Listeria
thường nhạy cảm với vancomycin.
Các vi khuẩn
Gram âm, Mycobacteria và nấm đều kháng lại vancomycin.
Vancomycin
có tác dụng hiệp đồng với aminoglycosid đối với các enterococci, kể cả với các
chủng “dung nạp” vancomycin. Tác dụng hiệp đồng với gentamicin mạnh hơn với
streptomycin. Thuốc cũng có tác dụng hiệp đồng với aminoglycosid trên
Staphylococcus aureus. Tuy nhiên phối hợp giữa vancomycin và rifampicin trên một
số chủng Staphycoccus aureus lại cho các kết quả khác nhau kể cả đối kháng tác
dụng diệt khuẩn, không hiệp đồng. Phối hợp với cephalosporin thế hệ 3 có tác dụng
hiệp đồng đối với S. Aureus và enterococci.
Cho tới hiện
nay vẫn ít xảy ra kháng vancomycin ở các chủng vi khuẩn nhạy cảm với thuốc mặc
dù có những vi khuẩn có tính kháng nội tại với vancomycin như một số chủng
Lactobacilus, Leuconostoc và Erysipelothrix. Các chủng S. aureus hầu như chưa
kháng vancomycin. Ngược lại, đã xuất hiện các chủng Staphylococcus haemolyticus
tan máu kháng vancomycin. Trong những năm gần đây, đã có sự gia tăng các chủng
E. faecium kháng vancomycin. Cơ chế kháng thuốc của các Enterococcus thông qua plasmid,
nguy cơ là có thể lan truyền sang các vi khuẩn Gram dương khác, đặc biệt là S.
aureus. Hiện nay, Enterococcus kháng khá nhiều thuốc là một mối đe dọa khắp thế
giới.
Độ nhạy cảm
Nồng độ ức
chế tối thiểu (MIC) của vancomycin đối với hầu hết các chủng nhạy cảm từ 0,1 đến
2,0 microgam/ml. Nồng độ diệt khuẩn của thuốc không cao hơn nhiều so với MIC.
Các chủng vi khuẩn có MIC dưới 4,0 microgam/ml được coi là nhạy cảm với
vancomycin, các chủng có MIC từ 4,0 microgam/ml đến 16,0 microgam/ml là nhạy cảm
vừa phải. Các chủng vi khuẩn có MIC từ 16 microgam/ml trở lên được xếp loại là
kháng thuốc.
Nồng độ ức
chế tối thiểu của vancomycin với một số vi khuẩn như sau:
Chủng vi khuẩn |
MIC (microgam/ml) |
Tỉ lệ nhạy cảm |
Staphylococcus aureus |
||
Nhạy cảm với oxacilin |
1,0 |
100% |
Kháng oxacilin |
1,5 |
100% |
Coagulase-âm
tính staphylococci |
||
Nhạy cảm với oxacilin |
2,0 |
100% |
Kháng oxacilin |
2,0 |
100% |
Enterococcus (Enterococcus casseliflavus, faecalis, faecium và một số chủng
chưa xác định) |
256 |
>75,3% |
Viridans nhóm streptococci |
1,0 |
100% |
Streptococcus pneumoniae |
0,75 |
100% |
Streptococci beta tan máu |
1,0 |
100% |
Các chủng Corynebacterium |
0,75 |
100% |
Các chủng Bacillus |
4,0 |
90,5% |
Dược động học
Vancomycin
được hấp thu rất ít qua đường uống.
Với những
người có chức năng thận bình thường, khi truyền tĩnh mạch 1 g vancomycin (15 mg/kg)
trong 60 phút, nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương khoảng 63 microgam/ml, đạt
được ngay sau khi truyền xong. Nồng độ thuốc trong huyết tương lần lượt là khoảng
23 microgam/ml và 8 microgam/ml tại thời điểm một giờ và 11 giờ sau khi truyền.
Sau khi
tiêm tĩnh mạch, thuốc được phân bố rộng rãi trong các tổ chức và các dịch của
cơ thể. Thuốc đạt được nồng độ ức chế vi khuẩn trong dịch màng phổi, dịch màng
ngoài tim, dịch cổ trướng, hoạt dịch. Một lượng nhỏ thuốc được phân bố vào mật.
Vancomycin
hầu như không thấm vào dịch não tủy nếu màng não không viêm. Nồng độ thuốc
trong dịch não tủy vào khoảng 21 - 22% nồng độ thuốc trong huyết tương khi
nghiên cứu trên một số lượng nhỏ người bệnh bị viêm màng não.
Tỉ lệ liên
kết protein huyết tương của thuốc khoảng 30 - 60%, có thể giảm xuống (19 - 29%)
ở người bệnh bị giảm albumin máu (bị bỏng, suy thận giai đoạn cuối). Thuốc qua
được nhau thai, phân bố vào máu cuống rốn. Vancomycin có thải trừ vào sữa.
Thể tích
phân bố của thuốc dao động từ 0,2 đến 1,25 lít/kg. Thời gian bán thải của thuốc
ở người bệnh có chức năng thận bình thường từ 4 đến 7 giờ, có thể kéo dài hơn ở
người bị suy thận. Thuốc hầu như không chuyển hóa.
Vancomycin
thải trừ chủ yếu qua thận. Ở người có chức năng thận bình thường, khoảng 75 -
90% liều dùng được thải trừ ở dạng không đổi qua nước tiểu nhờ lọc ở cầu thận,
một lượng nhỏ được thải trừ qua mật. Chỉ loại bỏ được một lượng nhỏ vancomycin
bằng phương pháp thẩm phân máu hay thẩm phân màng bụng. Thuốc được loại bỏ tốt
hơn với lọc máu.
Chỉ định
Vancomycin
là kháng sinh glycopeptid được chỉ định cho những trường hợp nhiễm khuẩn nặng
đe dọa tính mạng gây bởi tụ cầu và các vi khuẩn Gram dương khác mà không thể sử
dụng các kháng sinh thông thường như penicilin, cephalosporin (do bị kháng hoặc
người bệnh không dung nạp được thuốc). Thuốc đặc biệt được sử dụng cho các trường
hợp nhiễm khuẩn do tụ cầu kháng methicilin ở người bệnh bị áp xe não, viêm màng
não, viêm phúc mạc do thẩm phân màng bụng lưu động liên tục và nhiễm khuẩn huyết.
Thuốc được
sử dụng đơn độc hoặc phối hợp với các kháng sinh khác như aminosid để điều trị
và phòng ngừa viêm màng trong tim, dự phòng nhiễm khuẩn phẫu thuật và trong điều
trị, chăm sóc tích cực cho người bệnh suy giảm miễn dịch.
Sử dụng phối
hợp vancomycin với các thuốc khác trong phác đồ điều trị bệnh than hô hấp hoặc
tiêu hóa. Vancomycin có thể được phối hợp với các kháng sinh khác để mở rộng phổ
hoặc tăng hiệu quả điều trị, chủ yếu với gentamicin và các aminoglycosid khác, hoặc
với rifampicin.
Chống chỉ định
Người có tiền
sử dị ứng với thuốc.
Thận trọng
Thuốc độc với
thận và thính giác, vì vậy cần thận trọng khi dùng cho bệnh nhân suy giảm chức
năng thận và tránh dùng cho bệnh nhân đã bị giảm thính lực từ trước. Cần giảm
liều thuốc nếu nhất thiết cần dùng cho các bệnh nhân này.
Các bệnh
nhân có chức năng thận ở mức giới hạn hoặc người trên 60 tuổi cần định kỳ kiểm
tra chức năng thính giác và định kỳ theo dõi nồng độ vancomycin trong máu.
Tất cả các
bệnh nhân dùng vancomycin đều cần được phân tích nước tiểu và kiểm tra chức
năng thận thường xuyên.
Theo dõi số
lượng bạch cầu của người bệnh dùng thuốc kéo dài hoặc dùng phối hợp các thuốc
có gây giảm bạch cầu vì vancomycin có thể gây giảm bạch cầu trung tính có hồi
phục.
Để giảm thiểu
nguy cơ xảy ra các phản ứng do truyền tĩnh mạch, bao gồm hạ huyết áp và đau
tim, cần pha loãng mỗi 500 mg vancomycin với ít nhất 100 ml dịch và dung dịch
pha loãng phải truyền trong ít nhất 60 phút. Ngừng truyền nếu phản ứng xảy ra.
Thường
xuyên thay đổi vị trí truyền thuốc.
Dùng đồng
thời với các thuốc gây mê làm tăng nguy cơ gặp các phản ứng do truyền tĩnh mạch
(giảm huyết áp, nóng bừng, ban đỏ, mày đay hoặc ngứa).
Dùng
vancomycin kéo dài có thể làm phát triển quá mức các vi khuẩn không nhạy cảm,
vì vậy cần phải theo dõi cẩn thận và áp dụng biện pháp điều trị thích hợp nếu xảy
ra bội nhiễm.
Viêm niêm mạc
ruột làm tăng nguy cơ hấp thu thuốc dùng đường uống và tăng độc tính. Cần theo
dõi những bệnh nhân có nguy cơ cao gặp độc tính, bao gồm bệnh nhân suy thận
và/hoặc viêm ruột hoặc dùng đồng thời với aminoglycosid đường uống.
Vancomycin
gây kích ứng mô, nên bắt buộc phải tiêm tĩnh mạch.
Đau, ấn đau
và hoại tử xảy ra nếu tiêm bắp hoặc tiêm ra ngoài mạch. Viêm tắc tĩnh mạch có
thể xảy ra. Truyền tốc độ chậm dung dịch thuốc pha loãng (2,5 - 5 mg/ml) và
thay đổi vị trí tiêm giúp hạn chế tần suất và mức độ nặng của tác dụng phụ này.
Thận trọng
khi sử dụng vancomycin đường tĩnh mạch cho trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ do chức năng
thận chưa hoàn chỉnh, có nguy cơ tăng nồng độ thuốc trong máu.
Độ an toàn
và hiệu quả của vancomycin dùng đường uống chưa được xác định ở trẻ em.
Thời kỳ mang thai
Kinh nghiệm
lâm sàng và các dữ liệu về dùng thuốc cho người mang thai còn ít. Chưa rõ thuốc
có ảnh hưởng tới khả năng sinh sản hay không.
Mới có duy
nhất một nghiên cứu lâm sàng có đối chứng (1991), theo dõi khả năng gây độc
trên thận và thính giác cho trẻ sơ sinh của 10 bà mẹ dùng vancomycin tiêm tĩnh
mạch trong lúc mang thai. Không có trường hợp nào bị mất khả năng nghe và độc với
thận do vancomycin. Thuốc được tìm thấy trong máu cuống nhau. Tuy nhiên, số lượng
người bệnh trong nghiên cứu này còn ít và thuốc chỉ được dùng trong 6 tháng cuối
của thai kỳ nên chưa rõ vancomycin có gây hại cho thai nhi hay không. Chỉ dùng vancomycin
cho phụ nữ mang thai trong trường hợp thật cần thiết, cho những người bệnh nhiễm
khuẩn rất nặng.
Dược động học
của vancomycin có thể bị thay đổi trong quá trình mang thai: Thể tích phân bố
và độ thanh thải toàn bộ tăng lên, vì vậy có thể phải dùng liều cao hơn cho phụ
nữ mang thai. Cần theo dõi nồng độ thuốc trong máu để có điều chỉnh phù hợp.
Vancomycin được chỉ định dùng cho phụ nữ có thai để ngăn ngừa các bệnh do streptococcal
nhóm B khởi phát sớm ở trẻ sơ sinh.
Thời kỳ cho con bú
Vancomycin
tiết qua sữa mẹ. Ảnh hưởng của vancomycin trên trẻ đang bú mẹ có dùng
vancomycin chưa được biết rõ. Vancomycin được hấp thu rất ít qua đường uống khi
ống tiêu hóa bình thường, nguyên vẹn. Do vậy, hấp thu thuốc vào hệ tuần hoàn của
trẻ không đáng kể. Tuy vậy, có ba vấn đề với trẻ đang bú sữa mẹ: Gây biến đổi
vi khuẩn chí đường ruột, tác dụng trực tiếp lên trẻ đang bú mẹ (ví dụ như phản ứng
dị ứng hay mẫn cảm) và làm sai kết quả nuôi cấy vi khuẩn. Căn cứ vào tầm quan
trọng của thuốc đối với bà mẹ để quyết định ngừng thuốc hay ngừng cho con bú.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
Dùng đường
tiêm:
Rất hay gặp, ADR >1/10
Tim mạch: Hạ
huyết áp đi kèm với nóng bừng.
Da: Ban đỏ ở
mặt và phần trên cơ thể (hội chứng “cổ đỏ” hay “người đỏ”). Nguyên nhân một phần
do giải phóng histamin và thường do truyền thuốc nhanh. Hội chứng được đặc
trưng bởi tụt huyết áp đột ngột, có thể kèm theo nóng bừng và xuất hiện những ban
đỏ hoặc ban sần ở mặt, cổ, ngực và các chi trên. Thường tự hết sau khi ngừng
truyền thuốc.
Hay gặp, 1/10 > ADR >1/100
TKTW: Ớn lạnh,
sốt do thuốc
Huyết học:
Giảm bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu trung tính có hồi phục
Tại chỗ:
Viêm tĩnh mạch.
Ít gặp, ADR <1/100 (giới hạn ở các phản ứng
quan trọng hoặc đe dọa tính mạng)
Ban đỏ đi
kèm với giảm bạch cầu ưa eosin và các triệu chứng hệ thống (DRESS), độc với
thính giác, suy thận, hội chứng Stevens-Johnson, giảm tiểu cầu, viêm mạch. Viêm
đại tràng giả mạc do C. difficile.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Để giảm thiểu
nguy cơ xảy ra hội chứng “người đỏ” cần truyền thuốc chậm trong khoảng 60 phút.
Dùng thuốc kháng histamin trước khi truyền vancomycin làm giảm bớt nguy cơ của
các phản ứng này. Nếu bị tụt huyết áp nặng, cần sử dụng thuốc kháng histamin,
corticosteroid, truyền dịch.
Độc tính
trên thính giác thường được bắt đầu bằng ù tai. Do vậy phải ngừng thuốc ngay nếu
thấy dấu hiệu này.
Các trường
hợp viêm đại tràng nhẹ sẽ tự hết khi ngừng thuốc. Tuy nhiên các trường hợp nặng
cần truyền dịch, điện giải, bổ sung protein và có thể cần dùng kháng sinh thích
hợp (ví dụ metronidazol).
Liều lượng và cách dùng
Truyền tĩnh
mạch
Liều dùng
được tính theo vancomycin base.
Thuốc thường
được truyền tĩnh mạch gián đoạn: Thêm 10 ml nước vô khuẩn vào lọ chứa 500 mg hoặc
20 ml vào lọ chứa 1 g bột vancomycin vô khuẩn. Như vậy, sẽ được dung dịch chứa
50 mg/ml. Dung dịch chứa 500 mg (hoặc 1 g) vancomycin phải được pha loãng trong
dung môi (dung dịch glucose 5% hoặc natri clorid 0,9%) để tạo ra dung dịch pha
loãng có nồng độ thuốc không quá 5 mg/ml và được truyền tĩnh mạch chậm ít nhất
trong 60 phút (liều 500 mg) hoặc 100 phút (liều 1 g).
Trường hợp
cần giới hạn lượng dịch sử dụng cho người bệnh, có thể truyền dung dịch 10
mg/ml, tuy nhiên sẽ làm tăng nguy cơ xảy ra tác dụng không mong muốn.
Có thể truyền
tĩnh mạch liên tục: 1 - 2 g vancomycin được pha vào dung dịch glucose 5% hoặc
natri clorid 0,9% vừa đủ để truyền nhỏ giọt trong 24 giờ.
Liều thông thường cho người lớn có chức năng thận
bình thường: 500 mg, cứ 6 giờ một lần hoặc 1 g, cứ 12 giờ một lần. Đa số các trường hợp
nhiễm khuẩn do vi khuẩn nhạy cảm có đáp ứng với điều trị trong vòng 48 - 72 giờ.
Thời gian điều trị phụ thuộc vào loại và mức độ nhiễm khuẩn. Người bệnh viêm nội
tâm mạc do tụ cầu cần phải điều trị ít nhất 3 tuần.
Trẻ em từ 1 tháng tuổi trở lên: 10 mg/kg, cứ 6 giờ một lần.
Tối đa 2 g/ngày.
Trẻ sơ sinh: Liều đầu tiên 15 mg/kg, tiếp
theo là 10 mg/kg, cứ 12 giờ một lần với trẻ dưới 1 tuần tuổi, hoặc tiếp theo là
10 mg/kg, cứ 8 giờ một lần cho trẻ từ 1 tuần tới 1 tháng tuổi.
Người suy giảm chức năng thận và người cao tuổi
Cần điều chỉnh
liều ở người bệnh có chức năng thận suy giảm, trẻ đẻ non và người cao tuổi. Có
thể áp dụng chế độ liều như sau:
Dùng một liều
khởi đầu 15 mg/kg, liều hàng ngày tiếp theo (tính bằng mg) gấp 15 lần tốc độ lọc
cầu thận (tính bằng ml/phút), người bệnh vô niệu dùng liều 1 g mỗi 7 đến 10
ngày.
Có thể tính
liều cho người bệnh dựa vào độ thanh thải creatinin theo bảng sau:
Bảng liều
dùng của vancomycin cho người suy thận (theo Moellering và cộng sự)
Độ thanh thải creatinin Clcr (ml/phút) |
Liều vancomycin (mg/24 giờ) |
100 |
1545 |
90 |
1390 |
80 |
1235 |
70 |
1080 |
60 |
925 |
50 |
770 |
40 |
620 |
30 |
465 |
20 |
310 |
10 |
155 |
Trong mọi trường hợp, điều chỉnh
liều vancomycin căn cứ vào nồng độ thuốc trong máu là biện pháp an toàn, hiệu
quả nhất. Nồng độ vancomycin trong máu 1 đến 2 giờ sau khi kết thúc truyền cần
đạt 30 - 40 microgam/ml, nồng độ đáy (đo ngay trước khi dùng liều kế tiếp) cần
dưới 10 microgam/ml. Để điều trị nhiễm Staphylococcus aureus kháng methicilin,
duy trì nồng độ đáy 15 - 20 microgam/ml.
Tương tác thuốc
Các thuốc
gây mê dùng đồng thời với vancomycin có thể gây ban đỏ, nóng bừng giống phản ứng
giải phóng histamin và phản ứng dạng phản vệ. Nếu người bệnh cần dùng cả hai loại
thuốc, cần kết thúc truyền vancomycin trước khi bắt đầu khởi mê.
Các thuốc độc với thận và thính giác (dùng ngoài hoặc toàn thân) dùng đồng
thời hoặc tiếp theo vancomycin, ví dụ amphotericin B, aminoglycosid,
bacitracin, polymyxin B, colistin, thuốc lợi tiểu quai hay cisplatin làm tăng độc
tính trên thận và thính giác, chỉ được sử dụng trong trường hợp cần thiết và phải
theo dõi thật cẩn thận.
Vancomycin
làm tăng tác dụng phong bế thần kinh cơ của các thuốc như suxamethonium hay
vecuronium.
Độ ổn định và bảo quản
Lọ bột pha
tiêm cần được bảo quản ở nhiệt độ 15 - 30 độ C, trong bao bì kín.
Dung dịch
sau khi pha với nước cất pha tiêm có thể được giữ ổn định trong 14 ngày ở nhiệt
độ phòng hoặc trong tủ lạnh.
Dung dịch
vancomycin sau khi pha loãng với dung dịch glucose 5% hoặc natri clorid 0,9%,
có thể bền vững 14 ngày nếu để ở 2 - 8 độ C tủ lạnh hoặc 7 ngày nếu để ở nhiệt
độ phòng.
Dung dịch
vancomycin trong glucose 5% để tiêm truyền (đông lạnh) cần được bảo quản ở nhiệt
độ dưới -20 độ C và ổn định trong ít nhất 90 ngày. Dung dịch này cần được làm
tan chảy ở nhiệt độ phòng (25 độ C) hoặc trong tủ lạnh (5 độ C). Sau khi tan chảy,
không được làm đông lạnh trở lại. Dung dịch đã tan chảy ổn định trong 72 giờ ở
nhiệt độ phòng (25 độ C) và 30 ngày nếu để trong tủ lạnh (5 độ C).
Tương kỵ
Dung dịch
vancomycin hydroclorid có pH acid nên tương kỵ với các chế phẩm kiềm và các thuốc
không bền vững ở pH thấp. Đã thấy có tương kỵ giữa vancomycin với aminophylin,
aztreonam, barbiturat kể cả phenobarbiton, benzylpenicilin (đặc biệt là trong dung
dịch dextrose), ceftazidim, ceftriaxon, cloramphenicol natri, dexamethason
natri phosphat, dung dịch tăng thể tích huyết tương gelatin hoặc polygelin,
heparin natri, idarubicin, methicilin natri, natri bicarbonat, ticarcilin và
warfarin natri. Các báo cáo về tương kỵ nhiều khi không thống nhất. Nồng độ
dung dịch và thành phần các dung dịch dùng pha loãng cũng ảnh hưởng đến tính
tương kỵ.
Quá liều và xử trí
Dùng thuốc
quá liều tăng nguy cơ gây độc của thuốc.
Xử lý khi dùng thuốc quá liều: Điều trị hỗ trợ, duy trì
mức lọc cầu thận. Loại bỏ vancomycin bằng phương pháp thẩm phân ít có hiệu quả.
Lọc máu qua màng và qua chất hấp phụ giúp tăng tốc độ thải trừ vancomycin.
Tài liệu
tham khảo: Dược thư Quốc gia Việt Nam (lần
xuất bản thứ hai).
Người soạn
Phạm Thị Thảo