THÔNG TIN THUỐC VÀ HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG THUỐC: IMIPENEM - CILASTATIN
IMIPENEM - CILASTATIN
Tên
chung quốc tế: Imipenem and enzyme
inhibitor.
Mã
ATC: J01DH51.
Loại
thuốc: Kháng sinh nhóm carbapenem, họ beta-lactam.
Dạng
thuốc và hàm lượng
Dạng thuốc bột để pha tiêm:
Tiêm truyền tĩnh mạch:
Imipenem 500 mg và cilastatin 500 mg.
Dược lý và cơ chế tác dụng
Imipenem là
một kháng sinh carbapenem bán tổng hợp thuộc nhóm beta-lactam có phổ tác dụng rất
rộng.
Thuốc có
tác dụng diệt khuẩn tương tự penicilin do ức chế sự tổng hợp thành tế bào vi
khuẩn.
Imipenem có
ái lực và gắn kết với phần lớn các protein gắn penicilin (PBP) của vi khuẩn bao
gồm PBP 1a, 1b, 2, 4, 5 và 6. Tuy nhiên, thuốc dễ bị chuyển hóa ở thận bởi
enzym dehydropeptidase-1. Do vậy, imipenem thường được dùng kết hợp với
cilastatin, một chất ức chế enzym. Trên thực tế, cilastatin không có tác dụng
kháng khuẩn, mà chỉ đóng vai trò như một chất bảo vệ, tránh cho imipenem không
bị thủy phân bởi enzym.
In vitro,
imipenem thể hiện tác dụng mạnh với hầu hết các vi khuẩn Gram dương ưa khí bao
gồm các chủng Streptococcus, Staphylococcus sinh penicilinase và không sinh
penicilinase, mặc dù tác dụng trên các chủng Staphylococcus aureus kháng
methicilin không ổn định. Imipenem có tác dụng mạnh và trung bình với các chủng
Enterococcus faecalis (trừ E. faecium đã kháng), Nocardia, Rhodocucus và
Listeria spp. Với vi khuẩn Gram âm, imipenem có tác dụng với nhiều chủng
Enterobacteriace như Citrobacter spp. Enterobacter spp. Escherichia coli,
Klebsiella spp. Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia, Shigella và
Yersinia. Tác dụng với Pseudomonas aeruginosa tương tự như ceftazidim. Thuốc
cũng có tác dụng với các chủng Acinetobacter spp. và Campylobacter jejuni,
Haemophilus influenzae, Neisseria spp. kể cả các chủng sinh penicilinase. Với
vi khuẩn kỵ khí: In vitro, imipenem có tác dụng trên hầu hết các chủng Gram
dương kỵ khí như Actinomyces, Bifidobacterium, Clostridium, Eubacterium cũng
như các vi khuẩn Gram âm kỵ khí như Bacteroides spp., Fusobacterium spp.
Clotridium spp. Tuy nhiên, C. difficile chỉ nhạy cảm vừa phải. Imipenem không có
tác dụng với Chlamydia trachomatis, Mycoplasma spp, nấm và virus.
In vitro,
đã thấy thông báo có sự đối kháng giữa imipenem và các beta-lactam khác.
Imipenem có tác dụng hiệp đồng với một số aminoglycosid trên các chủng P.
aeruginosa phân lập được. Imipenem là một chất cảm ứng mạnh của beta-lactamase
của các vi khuẩn Gram âm, nhưng nói chung là bền hơn so với các kháng sinh khác
như cefoxitin, cefotaxim hoặc cefuroxim.
Sự kháng
thuốc đã thấy thông báo với các vi khuẩn Gram dương, bao gồm Staphylococcus epidermidis
và các chủng Staphylococcus kháng methicilin. In vitro, một số chủng S. aureus
kháng methicilin đã kháng imipenem, mặc dù trước đó có nhạy cảm với thuốc. Đã
thấy thông báo một số chủng Pseudomonas aeruginosa kháng imipenem - cilastatin
trong quá trình điều trị làm cho điều trị không đạt hiệu quả. Cơ chế kháng chưa
rõ, nhưng sự kháng thuốc tăng rất nhanh sau khi bắt đầu điều trị. Riêng đối với
P. aeruginosa có thể hạn chế kháng thuốc bằng cách điều trị phối hợp với một
kháng sinh aminoglycosid. Nhiều chủng Ps. cepacia và hầu hết các chủng
Xanthomonas maltophilia, Yersinia enterocolitica, Nocardia asteroides
vàLegionella spp., Chlamydia trachomatis đều đã thấy kháng thuốc.
Chưa thấy xảy
ra sự kháng chéo giữa imipenem với các kháng sinh khác như các cephalosporin,
penicilin và các aminoglycosid. Tuy nhiên, các chủng P. aeruginossa kháng
imipenem cũng kháng với meropenem.
In vitro,
đã có báo cáo B. fragilis kháng metronidazol kháng chéo với imipenem,
amoxicilin và clavulanat, tetracyclin.
Trên lâm sàng,
imipenem đã được chứng minh là có tác dụng tốt với hầu hết những vi khuẩn quan
trọng nhất bao gồm phần lớn các vi khuẩn Gram dương, Gram âm, ưa khí, kỵ khí và
bền vững với các beta-lactamase của vi khuẩn. Vì thuốc vào được dịch não tủy và
có tác dụng với cả liên cầu khuẩn beta nhóm B và Listeria nên imipenem cũng có
tác dụng tốt đối với viêm màng não và nhiễm khuẩn ở trẻ sơ sinh.
Hiện nay, sự
kết hợp imipenem - cilastatin có hiệu quả khá tốt nên có nhiều nguy cơ bị lạm dụng.
Do đó chỉ nên dùng thuốc này trong những trường hợp bệnh rất nặng. Đây là một
kháng sinh lựa chọn thứ ba cho những trường hợp cấp cứu nặng, chỉ dùng khi các
thuốc khác không có hiệu quả.
Dược động học
Imipenem thực
tế không hấp thu qua đường uống, nên phải dùng đường tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch.
Khi tiêm bắp
imipenem liều 500 mg cùng với cilastatin, nồng độ đỉnh huyết tương đạt được khoảng
10 microgam/ml trong vòng 2 giờ. Sự hấp thu kéo dài và duy trì được nồng độ thuốc
khoảng 2 microgam/ml trong vòng 6 - 8 giờ. Sinh khả dụng đường tiêm bắp đạt khoảng
75%.
Tiêm truyền
tĩnh mạch liều 500 mg imipenem trong 30 phút, nồng độ đỉnh huyết thanh đạt được
khoảng 30 - 40 mg/lít.
Kết hợp
imipenem với cilastatin, một chất ức chế dehydropeptidase-1 làm tăng nồng độ
imipenem trong nước tiểu, mà không ảnh hưởng tới nồng độ thuốc trong huyết
thanh. Chỉ khoảng 5 - 45% liều imipenem được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng
không đổi, tăng lên khoảng 70% khi dùng kết hợp với cilastatin.
Dược động học
của imipenem và cilastatin tương tự nhau. Khoảng
20% imipenem và 40% cilastatin liên kết với protein huyết thanh. Thời gian bán thải của imipenem và cilastatin đều khoảng 1 giờ, kéo dài
trong trường hợp suy giảm chức năng thận và trẻ sơ sinh (3 giờ đối với imipenem
và 12 giờ đối với cilastatin ở người bệnh vô niệu). Do đó cần phải điều chỉnh
liều tùy theo chức năng thận. Người cao tuổi thường bị giảm chức năng thận, do
đó nên dùng liều bằng khoảng 50% liều bình thường.
Imipenem - cilastatin khuếch tán tốt vào
trong nhiều mô của cơ thể, nước bọt, đờm, mô màng phổi, dịch khớp, dịch não tủy
và mô xương. Imipenem và cilastatin phân bố vào nhau thai và nước ối, có bài tiết
ra sữa. Imiprenem có khả năng phân bố vào dịch não tủy nhưng với nồng độ thấp,
bằng khoảng 1 - 10% nồng độ trong huyết thanh. Trẻ em 4 tháng tuổi đến 11 tuổi
bị viêm màng não dùng liều 25 mg/kg truyền tĩnh mạch, sau khi truyền 1,5 - 3,6
giờ, nồng độ trong dịch não tủy đạt khoảng 0,27 - 3,5 microgam/ml.
Imipenem thải trừ qua lọc ở cầu thận và
bài tiết ở ống thận, chuyển hóa một phần ở thận bởi dehydropeptidase-1 tạo thành chất chuyển hóa không có tác dụng mà lại độc
với thận. Khoảng 1% imipenem đào thải qua mật vào phân. Cilastatin cũng được
đào thải chính vào nước tiểu, chủ yếu ở dạng không chuyển hóa và khoảng 12% ở dạng
N-acetyl cilastatin. Cả imipenem và cilastatin đều có thể loại bỏ bằng thẩm
phân máu.
Chỉ
định
Mặc dù imipenem là thuốc kháng khuẩn rất
mạnh, nhưng không nên lạm dụng thuốc. Imipenem không phải là thuốc lựa chọn đầu
tiên mà chỉ dành để điều trị những nhiễm khuẩn nặng, trường hợp đã dùng các
kháng sinh khác không hiệu quả.
Imipenem -
cilastatin có hiệu quả trên nhiều loại nhiễm khuẩn. Được chỉ định trong các trường
hợp bệnh nặng, bao gồm nhiễm khuẩn đường tiết niệu và đường hô hấp dưới, nhiễm
khuẩn trong ổ bụng và phụ khoa, nhiễm khuẩn da, mô mềm, xương và khớp. Nhiễm
khuẩn nặng, nhiễm khuẩn hỗn hợp mắc phải ở bệnh viện. Chấn thương nặng với nhiều
tổn thương kèm theo nhiễm khuẩn. Nhiễm khuẩn ở chân của người bệnh đái tháo đường
do nhiều loại vi khuẩn hỗn hợp. Nhiễm khuẩn sau mổ ở dạ dày - ruột hoặc đường
sinh dục nữ. Những trường hợp nhiễm khuẩn rất nặng, ngay cả khi không biết rõ
loại vi khuẩn nào, hoặc trong những trường hợp nghi nhiễm cả vi khuẩn kỵ khí và
ưa khí. Điều trị nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn hỗn hợp mà những thuốc khác
có phổ hẹp hơn không có hiệu quả hoặc bị chống chỉ định do độc tính cao.
Chống chỉ định
Quá mẫn đối
với imipenem - cilastatin hoặc các thành phần khác.
Do dạng
tiêm bắp có lidocain hydroclorid, nên chống chỉ định dạng bào chế này đối với
những người bệnh có tiền sử nhạy cảm đối với các thuốc gây tê thuộc loại amid,
và những người bệnh bị sốc nặng hoặc bị block tim.
Thận trọng
ADR về TKTW
như giật rung cơ, trạng thái lú lẫn hoặc cơn co giật đã xảy ra sau khi tiêm
tĩnh mạch imipenem - cilastatin. Các ADR này thường gặp hơn ở những người bệnh
có rối loạn TKTW đồng thời với suy giảm chức năng thận.
Cũng như đối
với các kháng sinh khác, việc sử dụng kéo dài imipenem - cilastatin có thể dẫn
tới sự phát triển quá mức các vi sinh vật không nhạy cảm.
Độ an toàn
và hiệu lực ở trẻ em dưới 12 tuổi chưa được xác định.
Liều cho
người cao tuổi thường thấp hơn, vì chức năng thận bị giảm.
Thời kỳ mang thai
Imipenem đi
qua nhau thai. Chưa có những nghiên cứu đầy đủ dùng imipenem - cilastatin ở phụ
nữ mang thai. Chỉ dùng thuốc này cho phụ nữ mang thai khi lợi ích thu được hơn
hẳn so với nguy cơ có thể xảy ra đối với người mẹ và bào thai.
Thời kỳ cho con bú
Vì imipenem
phân bố trong sữa mẹ, cần dùng thận trọng imipenem - cilastatin đối với phụ nữ
cho con bú.
Tác dụng không mong muốn (ADR)
ADR thường
gặp nhất là buồn nôn và nôn. Co giật có thể xảy ra, đặc biệt khi dùng liều cao
cho người bệnh có thương tổn ở hệ TKTW và người suy thận. Người bệnh dị ứng với
những kháng sinh betalactam khác có thể có phản ứng mẫn cảm khi dùng imipenem.
Thường gặp, ADR >1/100
Tiêu hóa:
Buồn nôn, nôn, ỉa chảy.
Tại chỗ:
Viêm tĩnh mạch nơi tiêm.
Ít gặp, 1/100 >ADR >1/1000
Tim mạch: Hạ
huyết áp, đánh trống ngực.
TKTW: Cơn động
kinh.
Da: Ban đỏ.
Tiêu hóa:
Viêm đại tràng giả mạc.
Huyết học:
Giảm bạch cầu trung tính (gồm cả mất bạch cầu hạt), tăng bạch cầu ái toan, thiếu
máu, thử nghiệm Coombs (+), giảm tiểu cầu, tăng thời gian prothrombin.
Gan: Tăng
AST, ALT, phosphatase kiềm và bilirubin.
Tại chỗ:
Đau ở chỗ tiêm.
Thận: Tăng
urê và creatinin huyết, xét nghiệm nước tiểu không bình thường.
Hướng dẫn cách xử trí ADR
Dùng thận
trọng đối với người bệnh có tiền sử co giật hoặc mẫn cảm với các thuốc
beta-lactam.
Nếu thấy buồn
nôn và/hoặc nôn trong khi dùng thuốc, giảm tốc độ truyền.
Khi xảy ra
ADR về TKTW trong khi điều trị, cần phải ngừng dùng imipenem - cilastatin. Sử dụng
liệu pháp chống co giật cho người bệnh bị phản ứng co giật.
Liều lượng và cách dùng
Cách dùng:
Tiêm truyền
tĩnh mạch: Pha thuốc với các dung dịch tiêm truyền thích hợp để có nồng độ cuối
cùng khoảng 2,5 mg/ml, không quá 5 mg/ml. Liều thuốc có thể phân tán trong một
lượng nhỏ dung dịch tiêm truyền, lắc kỹ sau đó chuyển vào lượng dung dịch tiêm
truyền còn lại. Lắc mạnh cho đến khi thuốc tan hết và dung dịch thật trong mới
được truyền, không được làm nóng dung dịch thuốc. Sử dụng các dịch truyền theo
hướng dẫn trên nhãn của nhà sản xuất. Tốc độ truyền tùy thuộc vào liều, trong
khoảng 30 - 60 phút. Dung dịch truyền thích hợp có thể dùng là dung dịch natri
clorid 0,9%, glucose 5% hoặc 10%, manitol 10%.
Cần theo
dõi bệnh nhân để kịp thời phát hiện nếu có thể bị co giật. Nếu thấy buồn nôn
và/hoặc nôn trong khi dùng thuốc, giảm tốc độ truyền.
Liều dùng:
Liều thường dùng cho người lớn:
Nhiễm khuẩn
từ nhẹ đến vừa: 250 - 500 mg, 6 - 8 giờ/lần (1 - 4 g/ngày).
Nhiễm khuẩn
nặng với những vi khuẩn chỉ nhạy cảm mức độ vừa: 1 g/lần, cứ 6 - 8 giờ/lần. Liều
tối đa mỗi ngày: 4 g hoặc 50 mg/kg.
Tiêm truyền:
250 - 500 mg trong 20 - 30 phút, liều 1 g trong 40 - 60 phút.
Trẻ em (dưới 12 tuổi):
Độ an toàn
và hiệu lực của imipenem chưa được xác định đối với trẻ em, nhưng imipenem tiêm
tĩnh mạch đã được sử dụng có hiệu quả, với liều 12 - 25 mg/kg (imipenem), 6 giờ
một lần.
Trường hợp suy thận: Liều tối đa dựa trên độ thanh thải
creatinin:
Clcr: 31 -
70 ml/phút, 75% liều thường dùng: Liều 500mg, cách nhau 6 - 8 giờ.
Clcr: 21 -
30 ml/phút, 50% liều thường dùng: Liều 500 mg, cách nhau 8 - 12 giờ.
Clcr: 6 -
20 ml/phút, 25% liều thường dùng: Liều 250 mg (hoặc 3,5 mg/kg) cách nhau 12 giờ.
Clcr ≤ 5
ml/phút: Chỉ nên cho dùng imipenem nếu bắt đầu thẩm tách máu trong vòng 48 giờ.
Dùng một liều bổ sung sau khi thẩm tách máu.
Chưa có
thông tin về độ an toàn và hiệu quả dùng thuốc theo đường tiêm bắp cho người bệnh
suy thận. Người bệnh < 30 kg bị suy thận không nên chỉ định imipenem -
cilastatin.
Tương tác thuốc
Dùng đồng
thời probenecid, imipenem và cilastin có thể gây tăng và kéo dài nồng độ
cilastatin trong huyết tương, tăng rất ít nồng độ của imipenem. Do vậy, không
nên dùng đồng thời các loại thuốc này.
In vitro,
các aminoglycosid có tác dụng kháng khuẩn cộng hợp hoặc hiệp đồng với imipenem
trên một số chủng vi khuẩn Gram dương nên có thể phối hợp khi cần thiết.
In vitro,
imipenem đối kháng tác dụng kháng khuẩn của các kháng sinh beta lactam trên rất
nhiều chủng vi khuẩn. Tác dụng đối kháng trên lâm sàng chưa được rõ, cho nên
không phối hợp các thuốc này trong điều trị.
Ganciclovir:
Cơn động kinh đã xảy ra ở một vài bệnh nhân dùng đồng thời imipenem và
ganciclovir. Chỉ kết hợp điều trị các thuốc này khi lợi ích hơn hẳn nguy cơ có
thể xảy ra.
Với các thuốc
chống nhiễm khuẩn khác: In vitro, tác dụng kháng khuẩn của imipenem và
co-trimoxazol nói chung có sự hiệp đồng, nhưng ý nghĩa trên lâm sàng chưa được
xác định. Một vài thuốc kháng sinh có thể có tác dụng hiệp đồng hoặc đối kháng
với imipenem. Tuy nhiên, mức độ tương tác trên lâm sàng chưa rõ, nên chưa xác định
để có thể phối hợp trong điều trị.
Imipenem -
cilastatin có thể làm giảm tác dụng của BCG, cyclosporin, divalproex, vắc xin thương
hàn, acid valproic.
Độ ổn định và bảo quản
Độ bền của
imipenem - cilastatin phụ thuộc vào nhiệt độ và độ pH.
Dung dịch
thuốc ổn định nhất ở pH trung tính khoảng 6,5 - 7,5.
Bảo quản bột
khô để pha tiêm ở nhiệt độ dưới 25 độ C.
Dung dịch
thuốc pha với dung dịch natri clorid 0,9% hoặc dung dịch dextrose 5% hoặc 10% ổn
định trong khoảng 4 giờ ở nhiệt độ phòng hoặc trong vòng 24 giờ nếu để trong tủ
lạnh, không được để đông băng. Dung dịch thuốc sau khi pha có thể bị sẫm màu
(vàng, vàng thẫm), nhưng chưa ảnh hưởng tới hoạt lực của thuốc. Không được dùng
nếu dung dịch chuyển màu nâu.
Tương kỵ
Imipenem mất
hoạt tính ở pH acid hoặc kiềm. Không trộn lẫn imipenem - cilastatin vào những
kháng sinh khác. Tuy nhiên, thuốc có thể dùng đồng thời, nhưng tiêm ở vị trí khác
nhau, như khi phải kết hợp điều trị với các aminoglycosid.
Quá liều và xử trí
Triệu chứng
quá liều gồm tăng nhạy cảm thần kinh - cơ, cơn co giật.
Trong trường
hợp quá liều, ngừng dùng imipenem - cilastatin, điều trị triệu chứng, và áp dụng
những biện pháp hỗ trợ cần thiết.
Có thể áp dụng
thẩm tách máu để loại trừ thuốc ra khỏi máu.
Tài liệu
tham khảo: Dược thư Quốc gia Việt Nam (lần
xuất bản thứ hai).
Người soạn
DS Phạm Thị Thảo